誰が
オットーハインリッヒウォーバーグ 1883〜1970
ドイツの生理学者。彼はベルリン大学とハイデルベルクを卒業しました。ベルリン大学教授、カイザーヴィルヘルム生理学研究センター(1931〜1970)研究ディレクター。
ワールブルグは腫瘍の代謝と細胞、特に癌細胞の呼吸を調査し、1931年に呼吸酵素の性質と作用機序の発見によりノーベル生理学賞を受賞しました。
「癌は、他のすべての疾患に加えて、数え切れないほどの二次的原因を持っています。しかし、癌であっても、主要な原因は1つだけです。一言で要約すると、癌の主な原因は、正常な体細胞の酸素の呼吸が糖の発酵に置き換わることです。」
:がんはミトコンドリア機能障害として解釈されるべきです。 -オットーH.ウォーバーグ
がんは代謝性疾患です。
「ワールブルグ効果」は、正常細胞とは異なるがん細胞の代謝過程を説明する重要なコンテンツです。
人体は、ATP(アデノシン三リン酸)と呼ばれる基本的なエネルギー源を使用して身体活動を行います。これらのATPは、炭水化物、脂肪などを摂取することにより、代謝過程を通じて分解される物質です。
酸素が必要な理由は、ATPを生成するためです。正常な細胞はミトコンドリアの酸化的リン酸化と呼ばれる代謝プロセスを介してATPの95%を生成します。残りの5%は、リン酸クレアチンシステム(ATP-PCrシステム)または解糖系によって生成され、多くの乳酸を生成します。
一方、がん細胞は解糖系を介して必要なATPの50%以上を生成します。酸素の存在にもかかわらず、解糖系を使用して大量のATPを生成するのは、1924年にウォーバーグ博士によって発見されたウォーバーグ効果です。
ウォーバーグ博士は、ミトコンドリア株が癌を引き起こすウォーバーグ効果の原因であると主張しました。
教授ピーターL.ペダーセン
ウォーバーグ博士の後、遺伝子変異から癌の原因を探る理論が癌研究の主流となってきたため、癌代謝の理論は周辺グループに押しやられてきました。
1960年、ウォーバーグの研究に再び興味を持った研究者がいました。主要な学者の1人は、偉大な生化学者アルバートレーニンガー博士の弟子であるピーターL.ペダーセンです。彼は1968年から現在まで、ジョンズホプキンス大学医学部で細胞エネルギー代謝プロセスを研究しています。
ペダーセンの研究チームは、癌の代謝過程における作用機序をいくつか特定しました。
特に、彼らはヘキソキナーゼ2(HK2)がワールブルグ効果に重要な役割を果たしており、HK2はミトコンドリア外膜のVDACタンパク質(電圧依存性陰イオンチャネル)と非常に密接な関係があることを確認しました。
正常と癌細胞のエネルギー代謝の違い
次の図は、正常細胞とがん細胞のエネルギー代謝を示しています。
右下の写真のように、正常な細胞はミトコンドリアの酸素を使用して総ATPの95%を生成しますが、癌細胞は解糖系によってATPの約60%を生成し、大量の乳酸を生成します。
がん細胞の代謝に関する重要な発見
次の図は、解糖系の代謝プロセスを示すフローチャートです。
最初の段階から、ヘキソキナーゼは、グルコースがピルビン酸を介して乳酸に変化する酵素として関与しています。
HK2はまた、ミトコンドリア外膜において「VDAC」と名付けられたタンパク質と密接な関連があります。
(VDAC =電圧依存性アニオンチャネル)
参考:中島、マンガン、コロンビニ、およびペダーセン生化学、1986
HK2は、Bax、Bad、BCL-XLなどと反応するVDACを妨害することにより、がん細胞のアポトーシスを防ぎます。
正常細胞とは異なり、それは癌細胞を不死にします。
次の図は、ミトコンドリアでATPを生成するATPシンタソームに関連付けられたVDACを備えたスーパーコンプレックスを示しています。
癌細胞の場合、HK2がVDACと密接に結合していることがわかります。
正常なミトコンドリア
がんミトコンドリア
HK2は、アポトーシスを引き起こすためのVDACの通常の機能をブロックします。
がん細胞の代謝に関する重要な発見
以下は、がん細胞におけるHK2の役割の要約です
G-6-Pによる製品阻害を減らします。
素材、ATPへのアクセスを増やします。
すべての細胞構成要素の前駆体であるG-6-Pを大量に生成します。
アポトーシスを抑制し、細胞の不死化を促進します。
炎症を抑えます。
これが、HK2を標的とした癌の治療を懸念している理由です。