KATの開始点

  1. 抗がん剤として共存する治療法にはいくつかの世代があります。
    しかし、依然として癌の征服は遠く離れています。

  2. 現在存在する抗癌治療の最大の問題は毒性です。
    つまり、がん細胞には選択性がないためです。

  3. 第4世代の抗がん剤といわれる抗がん剤を開発しています。
    KATは、Ko博士によって開発された抗癌治療技術を指しますKAT = Kodiscovery Anticancer Technology

  4. この技術は、Ko博士がPedersenの研究室で働いていたときにYoung Hee Ko博士が発見した3-ブロモピルビン酸(3BP)と呼ばれる小さな分子に由来しています。コ博士とペダーセンは1991年以来一緒に勉強しました。

  5. Ko博士によって特別に設計されたように、3BPで処理されると腫瘍細胞は急速に破壊されますが、正常細胞は影響を受けません。
    これは、腫瘍細胞とは異なり、モノカルボン酸トランスポーター(MCT)レベルが正常細胞では上昇しないためです。
    コ博士とペダーセンが説明したように、MCTは3BPが腫瘍細胞の内部に入ることができる輸送チャネルです。中に入ると、3BPは腫瘍細胞のすべての発電所(解糖およびOxPhos)をすばやく破壊します。
    腫瘍細胞は細胞死(アポトーシス)または壊死によって急速に死に、エネルギーは急速に減少します。

3BP:構造と化学反応

3BPにこの選択性がある理由は、以下に示すように、ピルビン酸と乳酸の構造との類似性によるものです。

3BPは、タンパク質を(-SH、-NH2)、核酸塩基、代謝物で変換します。そのような癌細胞における化学反応の結果として、癌細胞の代謝は破壊される。

3BPの2つのメカニズム

癌細胞の3BPには2つの主要なメカニズムがあります

まず、がん細胞のエネルギー代謝の阻害。
第二に、癌細胞のアポトーシス機能の回復。


まず、がん細胞のエネルギー代謝を阻害するメカニズムを見てみましょう。

メカニズム1:がん細胞の燃料ラインの切断

  1. 正常細胞と比較して、癌細胞はO2の存在下で乳酸の生産量を高めます(ワールブルグ効果)
  2. 乳酸トランスポーター(モノカルボン酸トランスポーター)は癌細胞でアップレギュレートされています
  3. 乳酸と構造的に類似しているため、3BPは優先的に癌細胞に入ります
  4. がん細胞内では、3BPが2つの発電所を阻害します(解糖&ミトコンドリアの酸化的リン酸化)
  5. 細胞エネルギー(ATP)の備蓄は急速に枯渇します
癌細胞に対する3BPの選択的作用のトロイの木馬仮説
(乳酸菌が出るドアを通って忍び込み、「発電所」を破壊します。)

メカニズム2: VDACの機能回復(アポトーシス)

ミトコンドリア結合ヘキソキナーゼ(HK)IIは、腫瘍アポトーシスの防止に主要な役割を果たします。
右:それを防止するための適切な制御メカニズムがない場合、細胞死は、腫瘍微小環境に存在する不利な条件内で可能性が非常に高くなります。したがって、アポトーシスのカスパーゼ媒介性誘導は、最初に右側に疑問符(?)で示されるミトコンドリア透過性遷移孔複合体(MPTP)の活性化によって促進され、次にカスパーゼの細胞質への放出が促進されます。活性化物質チトクロームc(膜間スペース内にあります)。 Bcl-2関連タンパク質(BaxおよびBad)は、MPTP阻害タンパク質Bcl-XLの効果を克服し、チトクロームcの放出を促進するのに役立つ可能性があります。
左:ミトコンドリアの電圧依存性陰イオンチャネル(VDAC)にHK IIを投入することにより、またアデニンヌクレオチドの持続的なチャネリングにより、MPTPの開放が阻害されます。これにより、VDACのBaxおよびBadへのアクセスが阻害され、膜間空間でのミトコンドリアの保持に有利な状態でチトクロームcが維持される可能性が最も高くなります。このように、HK IIは、このプロセスに有利である条件下で、非常に悪性の腫瘍の増殖と細胞死からの脱出を保証するのに役立ちます。

代謝ターゲティング治療戦略

3BPなどのエネルギー代謝を妨げる薬物は、現在いくつかの方法で研究されています。
下の図では、1〜6の過程で機能する薬剤をまとめています。
(1)初期解糖系の主要酵素(ヘキソキナーゼ2)をターゲット> 3BP、DG(デオキシグルコース)、ロニダミン
(2)ATPシンタソーム(ATPシンターゼ/アデニンヌクレオチドキャリア/リン酸キャリア複合体)を阻害> 3BP
(3)目標乳酸排出>アルファシアノ4-ヒドロキシケイ皮酸(ACCA)
(4)(5)ターゲット乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)
ミトコンドリアのピルビン酸進入に関連する> 3BP(LDHを抑制する)、DCA(ジクロロ酢酸を抑制する; PDHK)
(6)ターゲットのピルビン酸キナーゼ> MITAPIVAT(Agios)は、赤血球に現れるピルビン酸キナーゼ-R(PKR)を活性化してPK欠乏症を治療します
(フェーズ2/3、オーファンドラッグ&ファストトラック指定)

等:腫瘍微小環境で低pHを中和することにより腫瘍移行を減らす>重炭酸塩療法、3BP療法
3BPは、さまざまなプロセスで同時に癌のエネルギー代謝におけるATPの生成をブロックすることにより、ATPレベルを20%以下に低下させます。
つまり、がん細胞を殺すことです。

概要

メカニズム1:
癌細胞は、それが癌細胞の死を引き起こす可能性があるため、乳酸の酸飽和により過剰なpHレベルを放出するチャネルを操作します。
(MCT-モノカルボン酸トランスポーター)

3BP(3Bromopyruvate、BrCH2COCO2H)は、以下のメカニズムで癌細胞を空腹で死に至らしめる薬です。


1)MCTを介してがん細胞に乳酸として選択的に入る(トロイの木馬効果)
2)Hexokinase2と組み合わせて化学反応を阻害する(阻害剤)
3)LDH(乳酸脱水素酵素)の阻害

ピルビン酸チャネルとしてピルビン酸としてミトコンドリアに入ります
ミトコンドリア代謝の阻害(ATPaseと組み合わせてその機能を無効にする)

メカニズム2:
3BPはHK2と化学反応を起こす
したがって、HK2はVDACと組み合わせたbcl-xlをブロックできません
VDACの機能回復(アポトーシスを有効にする)