Punto de partida de KAT

  1. Hay varias generaciones de terapias que coexisten como agentes anticancerígenos.
    Pero aún la conquista del cáncer está lejos.

  2. El mayor problema del tratamiento contra el cáncer que se presenta actualmente es la toxicidad.
    En otras palabras, porque no hay selectividad para las células cancerosas.

  3. Estamos desarrollando un agente contra el cáncer que se conoce como la cuarta generación de agentes contra el cáncer.
    KAT se refiere a la tecnología de tratamiento contra el cáncer desarrollada por el Dr. Ko KAT = Kodiscovery Anticancer Technology

  4. This technique stems from a small molecule called 3-bromopyruvate (3BP) discovered by Dr. Young Hee Ko when Dr. Ko was working in Pedersen's lab. Dr. Ko and Pedersen studied together since 1991.

  5. Tal como lo diseñó especialmente el Dr. Ko, mientras que las células tumorales se destruyen rápidamente cuando se tratan con 3BP, las células normales no se ven afectadas.
    Esto se debe a que los niveles de transportadores de ácido monocarboxílico (MCT) no aumentan en las células normales, a diferencia de las células tumorales.
    As Dr. Ko and Pedersen Explained, MCT is a transport channel where 3BP can enter the inside of tumor cells. Once inside, 3BP quickly destroys all of the tumor cell's power plant (glycolysis and OxPhos).
    Las células tumorales mueren rápidamente por muerte celular (apoptosis) o necrosis y la energía disminuye rápidamente.

3BP: Estructura y reacción química

La razón por la que 3BP tiene esta selectividad se debe a la similitud con las estructuras del ácido pirúvico y el ácido láctico como se muestra a continuación.

3BP transforma proteínas con (-SH, -NH2), bases de ácidos nucleicos y metabolitos. Como resultado de una reacción química en una célula cancerosa de este tipo, se interrumpe el metabolismo de la célula cancerosa.

Dos mecanismos de 3BP

El 3BP en las células cancerosas tiene dos mecanismos principales

Primero, bloqueo del metabolismo energético en las células cancerosas.
En segundo lugar, la recuperación de la función de apoptosis de las células cancerosas.


First, let's look at a mechanism that interferes with the energy metabolism of cancer cells.

Mecanismo 1: Cortando la línea de combustible de las células cancerosas

  1. En comparación con las células normales, las células cancerosas producen cantidades elevadas de ácido láctico en presencia de O2 (efecto Warburg)
  2. Los transportadores de ácido láctico (transportadores de monocarboxilato) están regulados positivamente en las células cancerosas.
  3. Debido a la similitud estructural con el ácido láctico, 3BP ingresa preferentemente a las células cancerosas
  4. Dentro de las células cancerosas, 3BP inhibe las dos plantas de energía (glucólisis y fosforilación oxidativa mitocondrial)
  5. Las reservas de energía celular (ATP) se agotan rápidamente
Hipótesis del caballo de Troya para la acción selectiva de 3BP en células cancerosas
(Se cuela por las puertas por las que sale lactato y destruye las "plantas de energía".)

Mecanismo 2: Recuperación funcional de VDAC (apoptosis)

La hexoquinasa unida a mitocondrias (HK) II juega un papel importante en la prevención de la apoptosis tumoral.
Derecha: Sin los mecanismos de control establecidos para prevenirla, la muerte celular sería muy probable dentro de las condiciones desfavorables que existen en un microambiente tumoral. Así, la inducción de apoptosis mediada por caspasa se facilitaría primero mediante la activación del complejo de poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), indicado a la derecha por un signo de interrogación (?), Que a su vez facilitaría la liberación al citoplasma de la caspasa. citocromo c activador (ubicado dentro del espacio entre membranas). Las proteínas relacionadas con Bcl-2 (Bax y Bad) probablemente superarían los efectos de la proteína inhibidora de MPTP Bcl-XL y ayudarían a facilitar la liberación del citocromo c.
Izquierda: al poblar los canales aniónicos dependientes de voltaje (VDAC) mitocondriales con HK II y mediante la canalización persistente de nucleótidos de adenina, se inhibe la apertura del MPTP. Esto, a su vez, inhibe el acceso de los VDAC a Bax y Bad, y muy probablemente mantiene el citocromo c en un estado favorable para su retención mitocondrial en el espacio entre membranas. Por lo tanto, HK II ayuda a asegurar la proliferación de un tumor altamente maligno y su escape de la muerte celular, en condiciones que de otro modo favorecerían este proceso.

Estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo

Los fármacos que interfieren con el metabolismo energético, como el 3BP, se están estudiando actualmente de varias formas.
En la siguiente figura, resumimos los medicamentos que funcionan en el transcurso de 1 a 6.
(1) Dirigirse a enzimas clave (hexoquinasa 2) en la glucólisis en etapa temprana> 3BP, DG (desoxiglucosa), lonidamina
(2) Inhibe el ATP sintasoma (complejo ATP sintasa/portador de nucleótidos de adenina/portador de fosfato) > 3BP
(3) Eflujo de lactato objetivo > ácido alfa ciano 4-hidroxi cinámico (ACCA)
(4) (5) Lactato deshidrogenasa diana (LDH), piruvato deshidrogenasa (PDH), piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK)
que se relaciona con la entrada de piruvato mitocondrial > 3BP (inhibe LDH), DCA (inhibe dicloroacetato; PDHK)
(6) Objetivo Piruvato quinasa > MITAPIVAT (Agios) activa la piruvato quinasa-R (PKR) que aparece en los glóbulos rojos para tratar la deficiencia de PK.
(Fase 2/3, Medicamento huérfano y designación Fast Track)

Etc.: Reducir la transferencia de tumores neutralizando el pH bajo en el microambiente del tumor > terapia con bicarbonato, terapia con 3BP
3BP reduce el nivel de ATP por debajo del 20% al bloquear la generación de ATP en el metabolismo energético del cáncer simultáneamente en varios procesos.
En otras palabras, es matar las células cancerosas.

Resumen

Mecanismo 1:
Las células cancerosas operan canales para liberar un nivel de pH excesivo debido a la saturación del ácido lactato, ya que puede causar la muerte de las células cancerosas.
(MCT - Transportadores monocarboxilatos)

3BP (3Bromopiruvato, BrCH2COCO2H) es un fármaco que hace que las células cancerosas mueran de hambre a través de los siguientes mecanismos.


1) Ingrese selectivamente a las células cancerosas a través de MCT como ácido láctico (efecto caballo de Troya)
2) Combinando con Hexokinase2 para inhibir la reacción química (inhibidor)
3) Inhibición de LDH (lactato deshidrogenasa)

Entrar en la mitocondria a través del canal de piruvato como ácido piruvato
Inhibición del metabolismo mitocondrial (combinar con ATPasa para desactivar su función)

Mecanismo 2:
3BP surgen reacción química con HK2
Entonces HK2 no puede bloquear bcl-xl combinar con VDAC
VDAC's functional recovery (enable apoptosis)