Ponto de partida do KAT

  1. Existem várias gerações de terapias que coexistem como agentes anticâncer.
    Mas ainda assim a conquista do câncer está longe.

  2. O maior problema do tratamento anticâncer atualmente presente é a toxicidade.
    Em outras palavras, porque não há seletividade para células cancerosas.

  3. Estamos desenvolvendo um agente anticâncer que é conhecido como a quarta geração de agentes anticâncer.
    KAT refere-se à tecnologia de tratamento anticâncer desenvolvida pelo Dr. Ko KAT = Kodiscovery Anticancer Technology

  4. Esta técnica se origina de uma pequena molécula chamada 3-bromopiruvato (3BP), descoberta pelo Dr. Young Hee Ko quando o Dr. Ko estava trabalhando no laboratório de Pedersen. Dr. Ko e Pedersen estudaram juntos desde 1991.

  5. Conforme projetado especialmente pelo Dr. Ko, enquanto as células tumorais são rapidamente destruídas quando tratadas com 3BP, as células normais não são afetadas.
    Isso ocorre porque os níveis dos transportadores de ácido monocarboxílico (MCTs) não aumentam nas células normais, ao contrário das células tumorais.
    Como Dr. Ko e Pedersen explicaram, o MCT é um canal de transporte onde o 3BP pode entrar no interior das células tumorais. Uma vez dentro, o 3BP destrói rapidamente toda a planta de energia da célula tumoral (glicólise e OxPhos).
    As células tumorais morrem rapidamente por morte celular (apoptose) ou necrose e a energia diminui rapidamente.

3BP: Estrutura e Reação Química

A razão de 3BP ter essa seletividade é devido à semelhança com as estruturas de ácido pirúvico e ácido láctico conforme mostrado abaixo.

3BP transforma proteínas com (-SH, -NH2), bases de ácido nucleico e metabólitos. Como resultado da reação química em tal célula cancerosa, o metabolismo da célula cancerosa é interrompido.

Dois mecanismos de 3BP

O 3BP nas células cancerosas tem dois mecanismos principais

Primeiro, o bloqueio do metabolismo energético nas células cancerosas.
Em segundo lugar, a recuperação da função de apoptose das células cancerosas.


Primeiro, vamos examinar um mecanismo que interfere no metabolismo energético das células cancerosas.

Mecanismo 1: Cortando a linha de combustível das células cancerosas

  1. Em comparação com as células normais, as células cancerosas produzem quantidades elevadas de ácido láctico na presença de O2 (Efeito Warburg)
  2. Os transportadores de ácido láctico (transportadores de monocarboxilato) são regulados positivamente nas células cancerosas
  3. Devido à semelhança estrutural com o ácido láctico, o 3BP entra nas células cancerosas preferencialmente
  4. Dentro das células cancerosas, 3BP inibe as duas usinas de energia (glicólise e fosforilação oxidativa mitocondrial)
  5. As reservas de energia celular (ATP) são rapidamente esgotadas
Hipótese do Cavalo de Tróia para a ação seletiva de 3BP em células cancerosas
(Penetra pelas portas que o lactato sai e destrói “usinas de energia”.)

Mecanismo 2: Recuperação funcional do VDAC (apoptose)

A hexoquinase mitocondrial ligada (HK) II desempenha um papel importante na prevenção da apoptose tumoral.
À direita: Sem mecanismos de controle para evitá-la, a morte celular seria altamente provável nas condições desfavoráveis ​​que existem em um microambiente tumoral. Assim, a indução da apoptose mediada pela caspase seria facilitada primeiro pela ativação do complexo de poro de transição da permeabilidade mitocondrial (MPTP), indicado à direita por um ponto de interrogação (?), Que por sua vez facilitaria a liberação para o citoplasma da caspase ativador citocromo c (localizado no espaço entre as membranas). As proteínas relacionadas com Bcl-2 (Bax e Bad) provavelmente superariam os efeitos da proteína inibidora de MPTP Bcl-XL e ajudariam a facilitar a liberação do citocromo c.
Esquerda: Ao povoar os canais de ânions dependentes de voltagem mitocondriais (VDACs) com HK II e por canalização persistente de nucleotídeos de adenina, a abertura do MPTP é inibida. Isso, por sua vez, inibe o acesso de VDACs a Bax e Bad, e muito provavelmente mantém o citocromo c em um estado favorável para sua retenção mitocondrial no espaço entre as membranas. Assim, o HK II ajuda a garantir a proliferação de um tumor altamente maligno e sua fuga da morte celular, em condições que, de outra forma, favoreceriam esse processo.

Estratégias terapêuticas de segmentação metabólica

Drogas que interferem no metabolismo energético, como o 3BP, estão sendo estudadas de algumas maneiras.
Na figura abaixo, resumimos os medicamentos que atuam de 1 a 6.
(1) Enzimas-chave de segmentação (hexoquinase 2) na glicólise de estágio inicial> 3BP, DG (desoxiglicose), lonidamina
(2) Inibe ATP sintasma (ATP sintase / adenina nucleotídeo carreador / fosfato complexo carreador)> 3BP
(3) Efluxo de lactato alvo> ácido alfa ciano 4-hidroxicinâmico (ACCA)
(4) (5) Lactato desidrogenase alvo (LDH), piruvato desidrogenase (PDH), piruvato desidrogenase quinase (PDHK)
que está relacionado com a entrada de piruvato mitocondrial> 3BP (Inibir LDH), DCA (Inibir di-cloroacetato; PDHK)
(6) Piruvato quinase alvo> MITAPIVAT (Agios) ativa o piruvato quinase-R (PKR) que aparece nos glóbulos vermelhos para tratar a deficiência de PK
(Fase 2/3, medicamento órfão e designação Fast Track)

Etc.: Reduzir a transferência de tumor neutralizando baixo pH no microambiente tumoral> terapia com bicarbonato, terapia 3BP
3BP reduz o nível de ATP abaixo de 20%, bloqueando a geração de ATP no metabolismo energético do câncer simultaneamente em vários processos.
Em outras palavras, é para matar as células cancerosas.

Resumo

Mecanismo 1:
As células cancerosas operam canais para liberar o nível de pH excessivo devido à saturação do ácido láctico, uma vez que pode causar a morte das células cancerosas.
(MCTs - transportadores de monocarboxilato)

3BP (3Bromopiruvato, BrCH2COCO2H) é uma droga que faz com que as células cancerosas morram de fome através dos seguintes mecanismos.


1) Entrar seletivamente nas células cancerosas via MCT como ácido lático (Efeito Cavalo de Tróia)
2) Combinar com Hexokinase2 para inibir a reação química (Inibidor)
3) Inibição de LDH (Lactato desidrogenase)

Entre na mitocôndria via canal de piruvato como ácido de piruvato
Inibição do metabolismo mitocondrial (combinar com ATPase para desativar sua função)

Mecanismo 2:
3BP surge reação química com HK2
Portanto, HK2 não pode bloquear bcl-xl combinar com VDAC
Recuperação funcional do VDAC (habilitar apoptose)