Ausgangspunkt von KAT

  1. Es gibt mehrere Generationen von Therapien, die als Antikrebsmittel nebeneinander existieren.
    Trotzdem ist die Eroberung des Krebses weit entfernt.

  2. Das derzeit größte Problem der Krebsbehandlung ist die Toxizität.
    Mit anderen Worten, weil es keine Selektivität für Krebszellen gibt.

  3. Wir entwickeln ein Antikrebsmittel, das als vierte Generation von Antikrebsmitteln bezeichnet wird.
    KAT bezieht sich auf die von Dr. Ko KAT = Kodiscovery Anticancer Technology entwickelte Technologie zur Krebsbehandlung

  4. Diese Technik stammt von einem kleinen Molekül namens 3-Brompyruvat (3BP), das Dr. Young Hee Ko entdeckt hat, als Dr. Ko in Pedersens Labor arbeitete. Dr. Ko und Pedersen haben seit 1991 zusammen studiert.

  5. Während Tumorzellen bei Behandlung mit 3BP schnell zerstört werden, sind normale Zellen nicht betroffen.
    Dies liegt daran, dass die Spiegel der Monocarbonsäuretransporter (MCTs) in normalen Zellen im Gegensatz zu Tumorzellen nicht ansteigen.
    Wie Dr. Ko und Pedersen erklärten, ist MCT ein Transportkanal, über den 3BP in das Innere von Tumorzellen gelangen kann. Einmal drinnen, zerstört 3BP schnell das gesamte Kraftwerk der Tumorzelle (Glykolyse und OxPhos).
    Tumorzellen sterben schnell durch Zelltod (Apoptose) oder Nekrose ab und die Energie nimmt schnell ab.

3BP: Struktur & chemische Reaktion

Der Grund, warum 3BP diese Selektivität aufweist, liegt in der Ähnlichkeit mit den unten gezeigten Strukturen von Brenztraubensäure und Milchsäure.

3BP transformiert Proteine ​​mit (-SH, -NH2), Nukleinsäurebasen und Metaboliten. Infolge einer chemischen Reaktion in einer solchen Krebszelle wird der Metabolismus der Krebszelle gestört.

Zwei Mechanismen von 3BP

Das 3BP in den Krebszellen hat zwei Hauptmechanismen

Erstens Blockade des Energiestoffwechsels in Krebszellen.
Zweitens die Wiederherstellung der Apoptosefunktion von Krebszellen.


Betrachten wir zunächst einen Mechanismus, der den Energiestoffwechsel von Krebszellen stört.

Mechanismus 1: Schneiden der Kraftstoffleitung der Krebszellen

  1. Im Vergleich zu normalen Zellen produzieren Krebszellen in Gegenwart von O2 erhöhte Mengen an Milchsäure (Warburg-Effekt)
  2. Milchsäuretransporter (Monocarboxylattransporter) sind in Krebszellen hochreguliert
  3. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit Milchsäure gelangt 3BP bevorzugt in Krebszellen
  4. In Krebszellen hemmt 3BP die beiden Kraftwerke (Glykolyse und mitochondriale oxidative Phosphorylierung).
  5. Die zellulären Energiereserven (ATP) werden schnell aufgebraucht
Trojanische Pferdehypothese für die selektive Wirkung von 3BP auf Krebszellen
(Schleicht sich durch Türen ein, an denen Laktat erlischt und „Kraftwerke“ zerstört.)

Mechanismus 2: VDACs funktionelle Wiederherstellung (Apoptose)

Mitochondrien-gebundene Hexokinase (HK) II spielt eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Tumorapoptose.
Rechts: Ohne Kontrollmechanismen, die dies verhindern, wäre der Zelltod unter den ungünstigen Bedingungen, die in einer Tumormikroumgebung herrschen, sehr wahrscheinlich. Somit würde die Caspase-vermittelte Induktion von Apoptose zuerst durch Aktivierung des Übergangsporenkomplexes der mitochondrialen Permeabilität (MPTP) erleichtert, der rechts durch ein Fragezeichen (?) Angezeigt ist, was wiederum die Freisetzung der Caspase in das Zytoplasma erleichtern würde Aktivator Cytochrom c (befindet sich im Zwischenmembranraum). Bcl-2-verwandte Proteine ​​(Bax und Bad) würden wahrscheinlich die Auswirkungen des MPTP-inhibierenden Proteins Bcl-XL überwinden und die Freisetzung von Cytochrom c erleichtern.
Links: Durch Besiedlung mitochondrialer spannungsabhängiger Anionenkanäle (VDACs) mit HK II und durch anhaltende Kanalisierung von Adeninnukleotiden wird die Öffnung des MPTP gehemmt. Dies wiederum hemmt den Zugang von VDACs zu Bax und Bad und hält Cytochrom c höchstwahrscheinlich in einem Zustand, der für seine mitochondriale Retention im Zwischenmembranraum günstig ist. Somit trägt HK II dazu bei, die Proliferation eines hoch malignen Tumors und sein Entkommen aus dem Zelltod unter Bedingungen sicherzustellen, die diesen Prozess ansonsten begünstigen würden.

Therapeutische Strategien für das metabolische Targeting

Medikamente, die den Energiestoffwechsel stören, wie 3BP, werden derzeit auf verschiedene Weise untersucht.
In der folgenden Abbildung haben wir die Medikamente zusammengefasst, die im Verlauf von 1 bis 6 wirken.
(1) Targeting von Schlüsselenzymen (Hexokinase 2) im Frühstadium der Glykolyse> 3BP, DG (Desoxyglucose), Lonidamin
(2) Inhibieren Sie das ATP-Synthasom (ATP-Synthase / Adenin-Nucleotid-Träger / Phosphat-Träger-Komplex)> 3BP
(3) Ziellactatausfluss> Alpha-Cyano-4-hydroxyzimtsäure (ACCA)
(4) (5) Ziellactatdehydrogenase (LDH), Pyruvatdehydrogenase (PDH), Pyruvatdehydrogenasekinase (PDHK)
die sich auf den Eintritt von mitochondrialem Pyruvat> 3BP (Inhibit LDH), DCA (Inhibit Dichloracetate; PDHK) bezogen
(6) Zielpyruvatkinase> MITAPIVAT (Agios) aktiviert die Pyruvatkinase-R (PKR), die in roten Blutkörperchen zur Behandlung von PK-Mangel auftritt
(Phase 2/3, Orphan Drug & Fast Track Bezeichnung)

Usw.: Reduzieren Sie den Tumortransfer durch Neutralisieren eines niedrigen pH-Werts in der Tumormikroumgebung> Bicarbonat-Therapie, 3BP-Therapie
3BP senkt den ATP-Spiegel unter 20%, indem es die ATP-Erzeugung im Energiestoffwechsel von Krebs gleichzeitig in verschiedenen Prozessen blockiert.
Mit anderen Worten, es geht darum, die Krebszellen abzutöten.

Zusammenfassung

Mechanismus 1:
Krebszellen bedienen Kanäle, um aufgrund der Laktatsäuresättigung einen übermäßigen pH-Wert freizusetzen, da dies zum Tod von Krebszellen führen kann.
(MCTs - Monocarboxylattransporter)

3BP (3Bromopyruvat, BrCH2COCO2H) ist ein Medikament, das Krebszellen durch die folgenden Mechanismen an Hunger sterben lässt.


1) Geben Sie Krebszellen selektiv über MCT als Milchsäure ein (Trojanischer Pferdeeffekt)
2) Kombination mit Hexokinase2 zur Hemmung der chemischen Reaktion (Inhibitor)
3) Hemmung von LDH (Lactatdehydrogenase)

Über Pyruvatkanal als Pyruvatsäure in die Mitochondrien gelangen
Hemmung des mitochondrialen Stoffwechsels (in Kombination mit ATPase zur Deaktivierung seiner Funktion)

Mechanismus 2:
3BP entstehen chemische Reaktionen mit HK2
Daher kann HK2 die Kombination von bcl-xl mit VDAC nicht blockieren
VDACs funktionelle Wiederherstellung (Apoptose aktivieren)