Punto di partenza di KAT

  1. Esistono diverse generazioni di terapie che coesistono come agenti antitumorali.
    Ma la conquista del cancro è ancora lontana.

  2. Il problema più grande del trattamento antitumorale attualmente presente è la tossicità.
    In altre parole, perché non c'è selettività per le cellule tumorali.

  3. Stiamo sviluppando un agente antitumorale che viene indicato come la quarta generazione di agenti antitumorali.
    KAT si riferisce alla tecnologia di trattamento anti-cancro sviluppata dal Dr. Ko KAT = Kodiscovery Anticancer Technology

  4. Questa tecnica deriva da una piccola molecola chiamata 3-bromopiruvato (3BP) scoperta dal dottor Young Hee Ko quando il dottor Ko stava lavorando nel laboratorio di Pedersen. Il dottor Ko e Pedersen hanno studiato insieme dal 1991.

  5. Come appositamente progettato dal Dr. Ko, mentre le cellule tumorali vengono rapidamente distrutte quando trattate con 3BP, le cellule normali non vengono influenzate.
    Questo perché i livelli dei trasportatori di acido monocarbossilico (MCT) non aumentano nelle cellule normali, a differenza delle cellule tumorali.
    Come hanno spiegato il dottor Ko e Pedersen, MCT è un canale di trasporto in cui il 3BP può entrare all'interno delle cellule tumorali. Una volta dentro, 3BP distrugge rapidamente tutta la centrale elettrica della cellula tumorale (glicolisi e OxPhos).
    Le cellule tumorali muoiono rapidamente per morte cellulare (apoptosi) o necrosi e l'energia diminuisce rapidamente.

3BP: struttura e reazione chimica

Il motivo per cui 3BP ha questa selettività è dovuto alla somiglianza con le strutture dell'acido piruvico e dell'acido lattico come mostrato di seguito.

3BP trasforma proteine ​​con (-SH, -NH2), basi di acidi nucleici e metaboliti. Come risultato della reazione chimica in una tale cellula cancerosa, il metabolismo della cellula tumorale viene interrotto.

Due meccanismi di 3BP

Il 3BP nelle cellule tumorali ha due meccanismi principali

Primo, blocco del metabolismo energetico nelle cellule tumorali.
In secondo luogo, il recupero della funzione di apoptosi delle cellule tumorali.


Innanzitutto, diamo un'occhiata a un meccanismo che interferisce con il metabolismo energetico delle cellule tumorali.

Meccanismo 1: Taglio della linea di alimentazione delle cellule cancerose

  1. Rispetto alle cellule normali, le cellule tumorali producono quantità elevate di acido lattico in presenza di O2 (effetto Warburg)
  2. I trasportatori dell'acido lattico (trasportatori dei monocarbossilati) sono sovraregolati nelle cellule tumorali
  3. A causa della somiglianza strutturale con l'acido lattico, 3BP entra preferenzialmente nelle cellule tumorali
  4. All'interno delle cellule tumorali, 3BP inibisce le due centrali elettriche (glicolisi e fosforilazione ossidativa mitocondriale)
  5. Le riserve di energia cellulare (ATP) si esauriscono rapidamente
Ipotesi del cavallo di Troia per l'azione selettiva di 3BP sulle cellule tumorali
(Si intrufola attraverso le porte che il lattato esce e distrugge le "centrali elettriche".)

Meccanismo 2: Recupero funzionale del VDAC (apoptosi)

L'exochinase (HK) II legata ai mitocondri svolge un ruolo importante nella prevenzione dell'apoptosi tumorale.
A destra: senza meccanismi di controllo per prevenirlo, la morte cellulare sarebbe altamente probabile nelle condizioni sfavorevoli che esistono in un microambiente tumorale. Pertanto, l'induzione dell'apoptosi mediata dalla caspasi sarebbe facilitata prima dall'attivazione del complesso dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP), indicato a destra da un punto interrogativo (?), Che a sua volta faciliterebbe il rilascio nel citoplasma della caspasi attivatore citocromo c (situato all'interno dello spazio inter-membrana). Le proteine ​​correlate a Bcl-2 (Bax e Bad) supererebbero probabilmente gli effetti della proteina inibitrice MPTP Bcl-XL e aiuterebbero a facilitare il rilascio del citocromo c.
A sinistra: popolando i canali anionici dipendenti dalla tensione mitocondriale (VDAC) con HK II e dalla canalizzazione persistente dei nucleotidi dell'adenina, l'apertura dell'MPTP viene inibita. Questo a sua volta inibisce l'accesso dei VDAC a Bax e Bad e molto probabilmente mantiene il citocromo c in uno stato favorevole alla sua ritenzione mitocondriale nello spazio inter-membrana. Pertanto, HK II aiuta a garantire la proliferazione di un tumore altamente maligno e la sua fuga dalla morte cellulare, in condizioni che altrimenti favorirebbero questo processo.

Strategie terapeutiche di targeting metabolico

I farmaci che interferiscono con il metabolismo energetico, come il 3BP, sono attualmente allo studio in diversi modi.
Nella figura seguente, abbiamo riassunto i farmaci che funzionano nel corso da 1 a 6.
(1) Targeting degli enzimi chiave (esochinasi 2) nella glicolisi della fase iniziale> 3BP, DG (desossiglucosio), lonidamina
(2) Inibire ATP sintasoma (ATP sintasi / adenina nucleotide carrier / complesso portatore di fosfato)> 3BP
(3) Efflusso di lattato target> acido alfa ciano 4-idrossi cinnamico (ACCA)
(4) (5) Lattato deidrogenasi (LDH) target, piruvato deidrogenasi (PDH), piruvato deidrogenasi chinasi (PDHK)
che è correlato alla voce piruvato mitocondriale> 3BP (Inhibit LDH), DCA (Inhibit di-chloroacetate; PDHK)
(6) Piruvato chinasi target> MITAPIVAT (Agios) attiva la piruvato chinasi-R (PKR) che appare nei globuli rossi per trattare il deficit di PK
(Fase 2/3, designazione farmaco orfano e Fast Track)

Ecc.: Ridurre il trasferimento del tumore neutralizzando il pH basso nel microambiente tumorale> terapia con bicarbonato, terapia 3BP
3BP abbassa il livello di ATP al di sotto del 20% bloccando la generazione di ATP nel metabolismo energetico del cancro contemporaneamente in vari processi.
In altre parole, è per uccidere le cellule tumorali.

Sommario

Meccanismo 1:
Le cellule cancerose gestiscono canali per rilasciare un livello di pH eccessivo a causa della saturazione dell'acido lattato poiché può causare la morte delle cellule tumorali.
(MCT - Trasportatori di monocarbossilati)

3BP (3Bromopyruvate, BrCH2COCO2H) è un farmaco che provoca la morte di fame delle cellule tumorali attraverso i seguenti meccanismi.


1) Entrare selettivamente nelle cellule tumorali tramite MCT come acido lattico (effetto cavallo di Troia)
2) Combinazione con Hexokinase2 per inibire la reazione chimica (Inibitore)
3) Inibizione della LDH (lattato deidrogenasi)

Entra nei mitocondri tramite il canale piruvato come acido piruvato
Inibizione del metabolismo mitocondriale (combinare con ATPasi per disattivarne la funzione)

Meccanismo 2:
3BP insorgono reazioni chimiche con HK2
Quindi HK2 non può bloccare la combinazione bcl-xl con VDAC
Recupero funzionale del VDAC (abilita l'apoptosi)