KAT의 시작점

  1. 항암제로 공존하는 여러 세대의 치료법이 있습니다.
    그러나 여전히 암 정복은 멀었습니다.

  2. 현재 존재하는 항암 치료의 가장 큰 문제는 독성입니다.
    즉, 암세포에 대한 선택성이 없기 때문입니다.

  3. 제 4 세대 항암제로 불리는 항암제를 개발하고 있습니다.
    KAT는 Ko 박사가 개발 한 항암 치료 기술을 말합니다. KAT = Kodiscovery Anticancer Technology

  4. 이 기술은 고영희 박사가 Pedersen의 연구실에서 일할 때 발견 한 3-bromopyruvate (3BP)라는 작은 분자에서 유래합니다. Ko 박사와 Pedersen은 1991 년부터 함께 공부했습니다.

  5. 고 박사가 특별히 고안 한 것처럼 3BP로 치료하면 종양 세포가 빠르게 파괴되지만 정상 세포는 영향을받지 않습니다.
    이는 모노 카르 복실 산 수송 체 (MCT) 수치가 종양 세포와 달리 정상 세포에서 상승하지 않기 때문입니다.
    Ko 박사와 Pedersen이 설명했듯이 MCT는 3BP가 종양 세포 내부로 들어갈 수있는 수송 채널입니다. 일단 안으로 들어가면 3BP는 종양 세포의 모든 발전소 (당분 해 및 OxPhos)를 빠르게 파괴합니다.
    종양 세포는 세포 사멸 (세포 자멸사) 또는 괴사를 통해 빠르게 죽고 에너지가 빠르게 감소합니다.

3BP : 구조 및 화학 반응

3BP가 이러한 선택성을 갖는 이유는 아래와 같이 피루브산 및 젖산의 구조와 유사하기 때문입니다.

3BP는 단백질을 (-SH, -NH2), 핵산 염기 및 대사 산물로 변환합니다. 그러한 암세포에서 화학 반응의 결과로 암세포의 대사가 파괴됩니다.

3BP의 두 가지 메커니즘

암세포의 3BP에는 두 가지 주요 메커니즘이 있습니다.

첫째, 암세포의 에너지 대사 차단.
둘째, 암세포의 세포 사멸 기능 회복.


먼저 암세포의 에너지 대사를 방해하는 메커니즘을 살펴 보겠습니다.

메커니즘 1: 암세포의 연료 라인 절단

  1. 정상 세포와 비교하여 암세포는 O2 존재 하에서 많은 양의 젖산을 생성합니다 (Warburg 효과).
  2. 젖산 수송 체 (모노 카르 복실 레이트 수송 체)는 암세포에서 상향 조절됩니다.
  3. 젖산과 구조적으로 유사하기 때문에 3BP는 암세포에 우선적으로 진입합니다.
  4. 암세포 내부에서 3BP는 두 발전소 (당분 해 및 미토콘드리아 산화 적 인산화)를 억제합니다.
  5. 세포 에너지 (ATP) 비축량은 빠르게 고갈됩니다.
암세포에 대한 3BP의 선택적 작용에 대한 트로이 목마 가설
(젖산이 나가서“발전소”를 파괴하는 문을 통해 몰래 들어간다.)

메커니즘 2 : VDAC의 기능 회복 (아폽토시스)

미토콘드리아 결합 헥소 키나제 (HK) II는 종양 세포 사멸을 예방하는 데 중요한 역할을합니다.
오른쪽 :이를 방지하기위한 제어 메커니즘이 없으면 종양 미세 환경에 존재하는 불리한 조건 내에서 세포 사멸이 발생할 가능성이 높습니다. 따라서, 카스파 제 매개 세포 자멸 유도는 먼저 물음표 (?)로 오른쪽에 표시된 미토콘드리아 투과성 전이 기공 복합체 (MPTP)의 활성화에 의해 촉진되며, 차례로 카스파 제의 세포질로의 방출을 촉진 할 것입니다. 활성제 사이토 크롬 c (막간 공간 내에 위치). Bcl-2 관련 단백질 (Bax 및 Bad)은 MPTP 억제 단백질 Bcl-XL의 효과를 극복하고 사이토 크롬 c의 방출을 촉진하는 데 도움이 될 수 있습니다.
왼쪽 : 미토콘드리아 전압 의존성 음이온 채널 (VDAC)을 HK II로 채우고 아데닌 뉴클레오티드의 지속적인 채널링을 통해 MPTP의 개방을 억제합니다. 이것은 차례로 Bax와 Bad에 대한 VDAC의 접근을 억제하고, 막간 공간에서 미토콘드리아 유지에 유리한 상태로 사이토 크롬 c를 유지합니다. 따라서 HK II는이 과정을 선호하는 조건에서 매우 악성 종양의 증식과 세포 사멸로부터의 탈출을 보장합니다.

대사 표적 치료 전략

3BP와 같이 에너지 대사를 방해하는 약물은 현재 몇 가지 방법으로 연구되고 있습니다.
아래 그림에서는 1 ~ 6 과정에서 효과가있는 약물을 요약했습니다.
(1) 3BP, DG (Deoxyglucose), Lonidamine의 초기 해당 과정에서 주요 효소 (헥소 키나제 2)를 표적으로 삼습니다.
(2) ATP 합성 체 억제 (ATP 신타 제 / 아데닌 뉴클레오티드 운반체 / 인산 운반체 복합체)> 3BP
(3) 표적 젖산 유출> 알파 시아 노 4- 하이드 록시 신 남산 (ACCA)
(4) (5) 표적 젖산 탈수소 효소 (LDH), 피루 베이트 탈수소 효소 (PDH), 피루 베이트 탈수소 효소 (PDHK)
미토콘드리아 피루 베이트 진입> 3BP (LDH 억제), DCA (디클로로 아세테이트 억제; PDHK)와 관련
(6) 표적 피루 베이트 키나아제> MITAPIVAT (Agios)는 적혈구에 나타나는 피루 베이트 키나아제 -R (PKR)을 활성화하여 PK 결핍을 치료합니다.
(2/3 단계, 희귀 의약품 및 패스트 트랙 지정)

기타 : 종양 미세 환경에서 낮은 pH를 중화시켜 종양 전이 감소> 중탄산염 요법, 3BP 요법
3BP는 다양한 과정에서 동시에 암의 에너지 대사에서 ATP 생성을 차단하여 ATP 수준을 20 % 이하로 떨어 뜨립니다.
즉, 암세포를 죽이는 것입니다.

요약

메커니즘 1 :
암세포는 암세포의 죽음을 초래할 수 있기 때문에 젖산 포화로 인해 과도한 pH 수준을 방출하는 채널을 운영합니다.
(MCT-모노 카르 복실 레이트 수송 체)

3BP (3Bromopyruvate, BrCH2COCO2H)는 다음과 같은 메커니즘을 통해 암세포를 굶주림으로 죽게 만드는 약물입니다.


1) 젖산으로 MCT를 통해 선택적으로 암세포에 진입 (트로이 목마 효과)
2) Hexokinase2와 결합하여 화학 반응 억제 (억제제)
3) LDH (Lactate dehydrogenase) 억제

피루 베이트 산으로 피루 베이트 채널을 통해 미토콘드리아로 들어갑니다.
미토콘드리아 대사 억제 (ATPase와 결합하여 기능 비활성화)

메커니즘 2 :
3BP는 HK2와 화학 반응을 일으 킵니다
따라서 HK2는 bcl-xl과 VDAC의 결합을 차단할 수 없습니다.
VDAC의 기능 회복 (세포 자멸사 활성화)