KAT的起点

  1. 作为抗癌剂并存的疗法有几代。
    但是,征服癌症仍然遥遥无期。

  2. 当前存在的最大的抗癌治疗问题是毒性。
    换句话说,因为对癌细胞没有选择性。

  3. 我们正在开发一种被称为第四代抗癌药的抗癌药。
    KAT是指Ko博士开发的抗癌治疗技术KAT = Kodiscovery Anticancer Technology

  4. 这项技术源自Ko博士在Pedersen实验室工作时由Young Hee Ko博士发现的称为3-溴丙酮酸酯(3BP)的小分子。 Ko博士和Pedersen于1991年开始一起学习。

  5. 根据Ko博士的特别设计,虽然用3BP处理肿瘤细胞会迅速被破坏,但正常细胞却不会受到影响。
    这是因为与肿瘤细胞不同,正常细胞中的单羧酸转运蛋白(MCTs)水平不会升高。
    正如Ko博士和Pedersen解释的那样,MCT是3BP可以进入肿瘤细胞内部的传输通道。一旦进入内部,3BP就会迅速破坏所有肿瘤细胞的动力装置(糖酵解和OxPhos)。
    肿瘤细胞通过细胞死亡(凋亡)或坏死而迅速死亡,能量迅速下降。

3BP:结构与化学反应

3BP具有这种选择性的原因是由于与丙酮酸和乳酸的结构相似,如下所示。

3BP使用(-SH,-NH2),核酸碱基和代谢产物转化蛋白质。在这种癌细胞中的化学反应的结果是癌细胞的代谢被破坏。

3BP的两种机制

癌细胞中的3BP具有两个主要机制

首先,阻止癌细胞中的能量代谢。
第二,恢复癌细胞的凋亡功能。


首先,让我们看一下干扰癌细胞能量代谢的机制。

机制1:切断癌细胞的燃料线

  1. 与正常细胞相比,癌细胞在氧气存在下产生的乳酸量增加(沃堡效应)
  2. 癌细胞中的乳酸转运蛋白(单羧酸盐转运蛋白)被上调
  3. 由于与乳酸的结构相似性,3BP优先进入癌细胞
  4. 在癌细胞内部,3BP抑制了两个发电厂(糖酵解和线粒体氧化磷酸化)
  5. 细胞能量(ATP)储备迅速耗尽
特洛伊木马假说对3BP对癌细胞的选择性作用
(穿过乳汁的门溜进去,摧毁“发电厂”。)

机制2: VDAC的功能恢复(凋亡)

线粒体结合己糖激酶(HK)II在预防肿瘤凋亡中起主要作用。
正确:如果没有适当的控制机制来防止这种情况发生,那么在肿瘤微环境中存在的不利条件下,细胞死亡的可能性就很高。因此,首先通过激活线粒体通透性过渡孔复合物(MPTP)来促进胱天蛋白酶介导的凋亡诱导(MPTP),如问号(?)右侧所示,这反过来又将促进胱天蛋白酶向细胞质的释放。激活剂细胞色素c(位于膜间空间内)。 Bcl-2相关蛋白(Bax和Bad)可能会克服MPTP抑制蛋白Bcl-XL的作用,并有助于促进细胞色素c的释放。
左:通过用HK II填充线粒体电压依赖性阴离子通道(VDAC),以及通过腺嘌呤核苷酸的持久通道,抑制了MPTP的开放。这反过来又抑制了VDAC进入Bax和Bad,并且很可能将细胞色素c维持在有利于线粒体在膜间空间中保留的状态。因此,在有利于该过程的条件下,HK II有助于确保高度恶性的肿瘤扩散以及避免细胞死亡。

代谢靶向治疗策略

目前正在以几种方式研究干扰能量代谢的药物,例如3BP。
在下图中,我们总结了在1到6的过程中起作用的药物。
(1)早期糖酵解> 3BP,DG(脱氧葡萄糖),Lonidamine的关键酶(己糖激酶2)
(2)抑制ATP合酶(ATP合酶/腺嘌呤核苷酸载体/磷酸盐载体复合物)> 3BP
(3)目标乳酸外排>α氰基4-羟基肉桂酸(ACCA)
(4)(5)靶乳酸脱氢酶(LDH),丙酮酸脱氢酶(PDH),丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)
与线粒体丙酮酸进入> 3BP(抑制LDH),DCA(抑制二氯乙酸盐; PDHK)有关
(6)丙酮酸激酶靶标> MITAPIVAT(Agios)激活红细胞中出现的丙酮酸激酶R(PKR)来治疗PK缺乏症
(第2/3阶段,孤儿药和快速通道指定)

等等:通过中和肿瘤微环境中的低pH值来减少肿瘤转移>碳酸氢盐疗法,3BP治疗
3BP通过在各种过程中同时阻断癌症能量代谢中的ATP生成,将ATP水平降至20%以下。
换句话说,它是杀死癌细胞。

摘要

机制1:
由于乳酸饱和,癌细胞会操作释放过量pH值的通道,因为它可能导致癌细胞死亡。
(MCT-单羧酸盐转运蛋白)

3BP(3Bromopyruvate,BrCH2COCO2H)是一种药物,它通过以下机制导致癌细胞死于饥饿。


1)通过MCT作为乳酸选择性进入癌细胞(特洛伊木马效应)
2)结合己糖激酶2抑制化学反应(抑制剂)
3)抑制LDH(乳酸脱氢酶)

通过丙酮酸通道进入线粒体,成为丙酮酸
抑制线粒体代谢(与ATPase结合以使其功能失活)

机制2:
3BP与HK2发生化学反应
因此HK2无法阻止bcl-xl与VDAC结合
VDAC的功能恢复(启用凋亡)