Отправная точка КАТ

  1. Есть несколько поколений методов лечения, которые сосуществуют как противораковые агенты.
    Но до победы над раком еще далеко.

  2. В настоящее время самой большой проблемой противоопухолевого лечения является токсичность.
    Другими словами, потому что нет селективности для раковых клеток.

  3. Мы разрабатываем противораковое средство, которое называют противораковыми средствами четвертого поколения.
    KAT - это технология лечения рака, разработанная доктором Ко. KAT = Kodiscovery Anticancer Technology.

  4. Этот метод основан на небольшой молекуле под названием 3-бромпируват (3BP), обнаруженной доктором Янг Хи Ко, когда доктор Ко работал в лаборатории Педерсена. Доктор Ко и Педерсен учились вместе с 1991 года.

  5. Как специально разработал доктор Ко, в то время как опухолевые клетки быстро разрушаются при обработке 3BP, нормальные клетки не затрагиваются.
    Это связано с тем, что уровни переносчиков монокарбоновых кислот (МСТ) не повышаются в нормальных клетках, в отличие от опухолевых клеток.
    Как объяснили д-р Ко и Педерсен, MCT - это транспортный канал, по которому 3BP может проникать внутрь опухолевых клеток. Попав внутрь, 3BP быстро разрушает все энергетические установки опухолевых клеток (гликолиз и OxPhos).
    Опухолевые клетки быстро умирают из-за гибели клеток (апоптоза) или некроза, и энергия быстро уменьшается.

3BP: Структура и химическая реакция

Причина, по которой 3BP обладает такой селективностью, заключается в сходстве со структурами пировиноградной кислоты и молочной кислоты, как показано ниже.

3BP трансформирует белки с помощью (-SH, -NH2), оснований нуклеиновых кислот и метаболитов. В результате химической реакции в такой раковой клетке метаболизм раковой клетки нарушается.

Два механизма 3БП

3BP в раковых клетках имеет два основных механизма.

Во-первых, блокировка энергетического обмена в раковых клетках.
Во-вторых, восстановление функции апоптоза раковых клеток.


Во-первых, давайте рассмотрим механизм, который мешает энергетическому метаболизму раковых клеток.

Механизм 1: Перерезание топливной магистрали раковых клеток

  1. По сравнению с нормальными клетками, раковые клетки производят повышенное количество молочной кислоты в присутствии O2 (эффект Варбурга).
  2. Транспортеры молочной кислоты (переносчики монокарбоксилата) активируются в раковых клетках.
  3. Из-за структурного сходства с молочной кислотой 3BP предпочтительно проникает в раковые клетки.
  4. Внутри раковых клеток 3BP подавляет две электростанции (гликолиз и окислительное фосфорилирование митохондрий).
  5. Запасы клеточной энергии (АТФ) быстро истощаются
Гипотеза троянского коня избирательного действия 3BP на раковые клетки
(Пробирается через двери, из которых выходит лактат и разрушает «электростанции».)

Механизм 2: Функциональное восстановление VDAC (апоптоз)

Связанная с митохондриями гексокиназа (HK) II играет важную роль в предотвращении апоптоза опухоли.
Справа: без механизмов контроля, предотвращающих это, гибель клеток была бы весьма вероятной в неблагоприятных условиях, существующих в микросреде опухоли. Таким образом, индукции апоптоза, опосредованной каспазой, будет способствовать сначала активация комплекса пор митохондрий с переходной проницаемостью (МРТР), обозначенного справа вопросительным знаком (?), Который, в свою очередь, будет способствовать высвобождению каспазы в цитоплазму. активатор цитохрома с (находится в межмембранном пространстве). Белки, родственные Bcl-2 (Bax и Bad), вероятно, преодолеют эффекты белка Bcl-XL, ингибирующего MPTP, и будут способствовать высвобождению цитохрома c.
Слева: заселение митохондриальных потенциал-зависимых анионных каналов (VDAC) с HK II и постоянное каналирование адениновых нуклеотидов ингибируют открытие MPTP. Это, в свою очередь, препятствует доступу VDAC к Bax и Bad и, скорее всего, поддерживает цитохром c в состоянии, благоприятном для его митохондриального удержания в межмембранном пространстве. Таким образом, HK II помогает обеспечить пролиферацию очень злокачественной опухоли и ее спасение от гибели клеток в условиях, которые в противном случае способствовали бы этому процессу.

Метаболические таргетные терапевтические стратегии

Препараты, влияющие на энергетический обмен, такие как 3BP, в настоящее время изучаются несколькими способами.
На рисунке ниже мы суммировали препараты, которые работают в курсах от 1 до 6.
(1) Нацеленность на ключевые ферменты (гексокиназа 2) на ранней стадии гликолиза> 3BP, DG (дезоксиглюкоза), лонидамин
(2) Ингибировать АТФ-синтазому (АТФ-синтаза / аденин-нуклеотидный носитель / фосфатный носитель)> 3BP
(3) Целевой отток лактата> альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота (АССА)
(4) (5) Целевая лактатдегидрогеназа (ЛДГ), пируватдегидрогеназа (ПДГ), пируватдегидрогеназа киназа (ПДГК)
которые связаны с входом в митохондрии пирувата> 3BP (ингибировать LDH), DCA (ингибировать дихлорацетат; PDHK)
(6) Целевая пируваткиназа> MITAPIVAT (Agios) активирует пируваткиназу-R (PKR), которая появляется в красных кровяных тельцах, для лечения дефицита PK.
(Фаза 2/3, Орфанное лекарство и статус Fast Track)

И т.д.: Уменьшение передачи опухоли за счет нейтрализации низкого pH в микросреде опухоли> терапия бикарбонатом, терапия 3BP
3BP снижает уровень АТФ ниже 20%, блокируя выработку АТФ в энергетическом метаболизме рака одновременно в различных процессах.
Другими словами, убивать раковые клетки.

Резюме

Механизм 1:
Раковые клетки управляют каналами для высвобождения избыточного уровня pH из-за насыщения лактатной кислотой, поскольку это может вызвать гибель раковых клеток.
(МСТ - переносчики монокарбоксилата)

3BP (3Bromopyruvate, BrCH2COCO2H) - это лекарство, которое заставляет раковые клетки умирать от голода посредством следующих механизмов.


1) Выборочно вводить раковые клетки через МСТ в виде молочной кислоты (эффект троянского коня)
2) Комбинирование с гексокиназой2 для подавления химической реакции (ингибитор)
3) Ингибирование ЛДГ (лактатдегидрогеназы)

Входят в митохондрии через пируватный канал в виде пируватной кислоты.
Подавление митохондриального метаболизма (в сочетании с АТФазой для деактивации ее функции)

Механизм 2:
3BP возникают химической реакции с HK2
Таким образом, HK2 не может блокировать комбинацию bcl-xl с VDAC
Функциональное восстановление VDAC (включение апоптоза)