Point de départ de KAT

  1. Il existe plusieurs générations de thérapies qui coexistent en tant qu'agents anticancéreux.
    Mais la conquête du cancer est encore loin.

  2. Le plus gros problème du traitement anticancéreux actuellement présent est la toxicité.
    En d'autres termes, parce qu'il n'y a pas de sélectivité pour les cellules cancéreuses.

  3. Nous développons un agent anticancéreux appelé la quatrième génération d'agents anticancéreux.
    KAT fait référence à la technologie de traitement anti-cancer développée par Dr Ko KAT = Kodiscovery Anticancer Technology

  4. This technique stems from a small molecule called 3-bromopyruvate (3BP) discovered by Dr. Young Hee Ko when Dr. Ko was working in Pedersen's lab. Dr. Ko and Pedersen studied together since 1991.

  5. Comme spécialement conçu par Dr Ko, alors que les cellules tumorales sont rapidement détruites lorsqu'elles sont traitées avec 3BP, les cellules normales ne sont pas affectées.
    En effet, les niveaux de transporteurs d'acide monocarboxylique (TCM) n'augmentent pas dans les cellules normales, contrairement aux cellules tumorales.
    As Dr. Ko and Pedersen Explained, MCT is a transport channel where 3BP can enter the inside of tumor cells. Once inside, 3BP quickly destroys all of the tumor cell's power plant (glycolysis and OxPhos).
    Les cellules tumorales meurent rapidement par mort cellulaire (apoptose) ou par nécrose et l'énergie diminue rapidement.

3BP : Structure et réaction chimique

La raison pour laquelle le 3BP a cette sélectivité est due à la similitude avec les structures de l'acide pyruvique et de l'acide lactique, comme indiqué ci-dessous.

3BP transforme les protéines avec (-SH, -NH2), des bases d'acide nucléique et des métabolites. À la suite d'une réaction chimique dans une telle cellule cancéreuse, le métabolisme de la cellule cancéreuse est perturbé.

Deux mécanismes de 3BP

Le 3BP dans les cellules cancéreuses a deux mécanismes majeurs

Tout d'abord, le blocage du métabolisme énergétique dans les cellules cancéreuses.
Deuxièmement, la récupération de la fonction d'apoptose des cellules cancéreuses.


First, let's look at a mechanism that interferes with the energy metabolism of cancer cells.

Mécanisme 1: Couper la ligne de carburant des cellules cancéreuses

  1. Par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses produisent des quantités élevées d'acide lactique en présence d'O2 (effet Warburg)
  2. Les transporteurs d'acide lactique (transporteurs de monocarboxylate) sont régulés à la hausse dans les cellules cancéreuses
  3. En raison de sa similitude structurelle avec l'acide lactique, le 3BP pénètre de préférence dans les cellules cancéreuses
  4. À l’intérieur des cellules cancéreuses, le 3BP inhibe les deux centrales électriques (glycolyse et phosphorylation oxydative mitochondriale)
  5. Les réserves d'énergie cellulaire (ATP) sont rapidement épuisées
Hypothèse du cheval de Troie pour l'action sélective de 3BP sur les cellules cancéreuses
(Se faufile par les portes qui sortent du lactate et détruit les «centrales électriques».)

Mécanisme 2: Récupération fonctionnelle du VDAC (apoptose)

L'hexokinase liée à la mitochondrie (HK) II joue un rôle majeur dans la prévention de l'apoptose tumorale.
Droite: Sans mécanismes de contrôle en place pour l'empêcher, la mort cellulaire serait très probable dans les conditions défavorables qui existent dans un microenvironnement tumoral. Ainsi, l'induction de l'apoptose médiée par la caspase serait facilitée d'abord par l'activation du complexe de pores de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP), indiqué à droite par un point d'interrogation (?), Qui à son tour faciliterait la libération dans le cytoplasme de la caspase cytochrome c activateur (situé dans l'espace inter-membranaire). Les protéines liées à la Bcl-2 (Bax et Bad) permettraient probablement de surmonter les effets de la protéine inhibitrice du MPTP Bcl-XL et aideraient à faciliter la libération du cytochrome c.
Gauche: En peuplant les canaux anioniques dépendants de la tension mitochondriale (VDAC) avec HK II et par la canalisation persistante des nucléotides adénine, l'ouverture du MPTP est inhibée. Cela inhibe à son tour l'accès des VDAC à Bax et Bad, et maintient très probablement le cytochrome c dans un état favorable à sa rétention mitochondriale dans l'espace inter-membranaire. Ainsi, HK II permet d’assurer la prolifération d’une tumeur hautement maligne et son échappatoire à la mort cellulaire, dans des conditions qui autrement favoriseraient ce processus.

Stratégies thérapeutiques de ciblage métabolique

Les médicaments qui interfèrent avec le métabolisme énergétique, comme le 3BP, sont actuellement étudiés de plusieurs manières.
Dans la figure ci-dessous, nous avons résumé les médicaments qui agissent de 1 à 6.
(1) Ciblage des enzymes clés (hexokinase 2) dans la glycolyse à un stade précoce > 3BP, DG (Désoxyglucose), Lonidamine
(2) Inhiber l'ATP synthasome (ATP synthase / complexe porteur de nucléotide adénine / complexe porteur de phosphate) > 3BP
(3) Efflux de lactate cible > acide alpha cyano 4-hydroxy cinnamique (ACCA)
(4) (5) Cible lactate déshydrogénase (LDH), pyruvate déshydrogénase (PDH), pyruvate déshydrogénase kinase (PDHK)
qui était lié à l'entrée du pyruvate mitochondrial > 3BP (inhibition de la LDH), DCA (inhibition du dichloroacétate ; PDHK)
(6) Cible Pyruvate kinase > MITAPIVAT (Agios) active la pyruvate kinase-R (PKR) qui apparaît dans les globules rouges pour traiter le déficit en PK
(Phase 2/3, Médicament orphelin et désignation Fast Track)

Etc. : Réduire le transfert tumoral en neutralisant le faible pH du microenvironnement tumoral > thérapie bicarbonate, thérapie 3BP
3BP fait baisser le niveau d'ATP en dessous de 20% en bloquant la génération d'ATP dans le métabolisme énergétique du cancer simultanément dans divers processus.
En d'autres termes, il s'agit de tuer les cellules cancéreuses.

Résumé

Mécanisme 1:
Les cellules cancéreuses actionnent des canaux pour libérer un pH excessif en raison de la saturation en acide lactate, car cela peut entraîner la mort des cellules cancéreuses.
(MCT - transporteurs monocarboxylates)

Le 3BP (3Bromopyruvate, BrCH2COCO2H) est un médicament qui provoque la mort des cellules cancéreuses de faim par les mécanismes suivants.


1) Pénétrer sélectivement dans les cellules cancéreuses via MCT sous forme d'acide lactique (effet cheval de Troie)
2) Combinaison avec Hexokinase2 pour inhiber la réaction chimique (inhibiteur)
3) Inhibition de la LDH (lactate déshydrogénase)

Entrez dans les mitochondries via le canal pyruvate sous forme d'acide pyruvate
Inhibition du métabolisme mitochondrial (combiner avec ATPase pour désactiver sa fonction)

Mécanisme 2:
3BP surgissent une réaction chimique avec HK2
Donc HK2 ne peut pas bloquer la combinaison bcl-xl avec VDAC
VDAC's functional recovery (enable apoptosis)